我们的精英的间谍Sam Fisher又回来了，但他面对的敌人不再象以前，他必须阻止他们的恐怖袭击，他必须渗透如恐怖分子集团从内部摧毁它。体验无情和进退两难的双重间谍的生活。你必须潜入美国恐怖分子的总部，你必须权衡你每个行动所带来的后果。作为一个双重间谍，玩家不仅仅要完成国家安全局的任务，也必须配合隐藏在美国恐怖分子的要求，Sam Fisher必须要权衡。如果他杀了很多恐怖组织的成员，他将被暴露。如果迟疑拖的时间太长，就会造成上百万居民的死亡。

《细胞分裂4》的剧情十分震撼，原本美国国家安全局的顶级情报员山姆费雪，在解决了前3作的危机以后，突然遭遇横祸。他的独生女儿因为一名司机的酒后驾车而在车祸中不幸丧生，山姆费雪在悲痛万分中以暴制暴，惩罚了害死女儿的司机，自己也因为伤害罪而入狱服刑。不过他在狱中听到一个惊人的消息，他的女儿并不是由于司机酒后驾驶而意外死亡，而是恐怖分子的蓄意谋杀，为了查明真相，山姆费雪毅然选择逃狱，追查害死女儿的幕后真凶。