游戏叙述了2077年中国与美国爆发了一场核子大战，遭受强大核武攻击后的世界化为一片废墟，大部分的人类都在这场浩劫中死亡，少数遭受辐射污染的幸存者则是变成变种人，只有极少数预先进入地下避难所避难的人们得以正常存活下来。

2077年10月23日，地球引发的核战争导致了地面的荒废，人类在被称为 “Vault” 的地下避难所生活、生育、死去。其中一间避难所编号为101，就在如今“废土”的首都华盛顿DC附近。游戏背景是2277年（核战200年后）的未来世界。避难所101被誉为废墟中的珠宝。在200年里，101号避难所一直忠诚地侍候着华盛顿与其郊外的幸存居民。虽然2077年的全球原子战争留给美国的只有废墟，但是101号避难所上的居民很享受逃脱外部世界压力的自由生活。巨大的变异昆虫，盗贼，奴隶贩子，还有甚至超级异形全部都无法对抗超级避难所技术工程。然而一个命运的早上，当玩家醒来时，玩家会发现玩家的父亲公然顶撞监督（Overseer），没有什么理由离开了舒适安全的101号避难所。离开玩家熟悉的避难所，从中走进了太阳底下荒芜的废墟，来找寻玩家的父亲，还有真相。